神經炎癥失控原因被揭示 或為治療阿爾茨海默病等提供新路徑

記者從清華大學藥學院獲悉，該院丁勝團隊近日首次揭示限制小膠質細胞過度激活的關鍵機制，并成功從2400多種化合物中篩選出能夠精準修復該機制的化學小分子。在動物實驗中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復正常。這一發現為學界深入理解細胞周期蛋白調控非分裂細胞功能提供了新的實例，也有望為治療10多種神經炎癥相關疾病提供全新路徑。

“大腦中的小膠質細胞平日里負責清理代謝垃圾、修補微小損傷，維持著神經網絡的平穩運行。”丁勝介紹：“但當其中的核心原件——MEF2C基因出現故障時，原本的保護機制就會陷入混亂，大腦中就會發生神經炎癥，這正是孤獨癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。”

為阻止這場細胞層面的“混亂”，研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺：用熒光標記細胞狀態并結合人工智能分析，對2404種化合物進行地毯式掃描。經過多輪篩選，一個代號BMS265246的小分子脫穎而出。

“這個分子就像一把特制的鑰匙。”丁勝解釋，“它能精準插入CDK2激酶的活性口袋，這個機制的調控不像傳統抗炎藥那樣全面壓制免疫系統，因此不會影響其他正常細胞功能。”在細胞實驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時內恢復至正常范圍，且未出現細胞毒性。

研究團隊培育了具有孤獨癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠，這些小鼠不僅表現出嚴重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經過8周使用BMS265246治療，這群孤獨癥小鼠腦部的炎癥因子風暴消退，它們開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。實驗顯示藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發、血液學毒性等損傷。

丁勝介紹，這一研究不僅深化了對小膠質細胞免疫調控機制的理解，也為未來開發神經炎癥相關疾病的精準治療策略提供了科學依據。